Dans l’industrie pharmaceutique, l’eau est une des principales utilités. Elle joue un rôle important non seulement en tant que matière première dans la production de substances actives, de produits intermédiaires et de produits finis pharmaceutiques, mais aussi comme agent de nettoyage.

Toutefois, l’eau peut contenir des contaminants potentiellement dangereux ou susceptibles de réagir avec les substances du produit et ainsi présenter des risques pour la santé.

Par conséquent, l’eau utilisée en industrie pharmaceutique doit répondre à des normes de qualité appropriées pour minimiser ces risques.

Comprendre les différents niveaux de qualité d’eau et leurs applications spécifiques est donc essentiel.

Cet article vise à vous fournir une vue d’ensemble des principales qualités d’eau à usage pharmaceutique, ainsi que leurs applications possibles.

Les principales Qualités d’Eau à usage pharmaceutique

Il existe différentes catégories d’eau, chacune étant spécifiquement adapté à une application précise : l’eau brute, l’eau potable, l’eau purifiée et l’eau pour préparation injectable

Les facteurs qui distinguent ses différentes catégories sont les types d’impuretés présentes dans l’eau.

Les impuretés se répartissent en trois groupes :

• Les impuretés en suspension (particules qui sédimentent ou matières colloïdales)
• Les impuretés dissoutes (produits chimiques organiques et inorganiques, gaz)
• Les impuretés microbiologiques (bactéries, virus, moisissures, champignons, amibes, algues, …)

Le traitement de l’eau en industrie pharmaceutique suit un procédé progressif de purification, allant de l’eau brute à l’eau potable, puis à l’eau purifiée, et enfin à l’eau pour préparation injectable.

L’eau brute représente la catégorie la moins pure, tandis que l’eau pour injection constitue la catégorie la plus pure.

Il n’est pas autorisé d’utiliser directement dans les procédés de fabrication ou de nettoyage de l’eau brute en industrie pharmaceutique !

L’eau brute est l’eau naturelle provenant de sources telles que les rivières, les lacs ou les nappes souterraines, qui n’a pas encore été traitée ou purifiée pour la consommation humaine ou industrielle. Elle peut donc contenir des contaminants et sa qualité peut varier en fonction de la région géographie, de la source (eau de surface ou eau souterraine), de la saison.

Quel que soit le niveau de qualité requis pour le procédé de fabrication ou de nettoyage, l’eau à usage pharmaceutique doit être produite à partir d’une eau apte à la consommation humaine, autrement dit de l’eau potable.

Les principales catégories d’eau utilisées dans les établissements pharmaceutiques sont l’eau potable, l’eau purifiée et l’eau pour préparation injectable.

L’eau purifiée et l’eau pour préparation injectable peuvent être disponibles en vrac ou conditionnées en récipients, selon les besoins de production et les exigences de qualité.

Eau potable

L’eau potable est de l’eau destinée à la consommation humaine.

Elle doit être exempte de contaminants nocifs et conforme aux recommandations de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), telles que définies dans la quatrième édition du « Guide pour la qualité de l’eau potable », intégrant les premier et deuxième addenda. Ces recommandations sont reprises dans la directive de l’Union européenne (Directive 2020/2184 du Parlement européen et du Conseil, du 16 décembre 2020) et sont également codifiées dans le droit français, notamment dans le code de la santé publique (articles R. 1321-2, R. 1321-3, R. 1321-7 et R. 1321-38) ainsi que dans le décret n° 2022-1720 du 29 décembre 2022 sur la sécurité sanitaire des eaux.

Ces textes réglementaires ont pour objectif de garantir la qualité de l’eau ainsi que sa sécurité pour la consommation, la cuisine et la préparation des aliments.

Les principales caractéristiques de l’eau potable incluent :

• Qualité microbiologique : Absence de microorganismes pathogènes.
• Qualité chimique : Limites sur la concentration de produits chimiques, comme les métaux lourds et les pesticides.
• Qualité organoleptique : Acceptabilité en termes de goût, d’odeur et d’apparence.

Dans le « Guide pour la qualité de l’eau potable », l’OMS détaille les analyses indispensables pour garantir la qualité et la sécurité de l’eau. Les principaux paramètres testés sur l’eau potable sont :

• Paramètres microbiologiques : Tests visant à détecter des contaminations microbiennes, tels que E. coli, coliformes totaux, entérocoques intestinaux, … Ces tests ont pour but d’identifier une contamination potentielle par des agents pathogènes.
• Paramètres chimiques : Cela inclut une large gamme de tests de produits chimiques, tels que :
  • Produits chimiques inorganiques (par exemple les métaux lourds (arsenic, mercure, plomb, …), les nutriments (nitrate et nitrite), les fluorures, …)
  • Produits chimiques organiques (par exemple Pesticides, solvants et sous-produits de désinfection comme le chlore, les trihalométhanes (THM)).
• Paramètres radiologiques : Surveillance des substances radioactives telles que le radon et l’uranium.
• Paramètres organoleptiques : Evaluation du goût, de l’odeur, de l’apparence (couleur, turbidité, pH) pour garantir que l’eau est non seulement sûre mais aussi acceptable à consommer.

Mais aussi ….

• Cyanotoxines et toxines d’algues : Suivi des toxines produites par les cyanobactéries, telles que les microcystines et les cylindrospermopsines.
• Contaminants supplémentaires : surveillance de substance comme l’amiante, le chrome, le manganèse et des produits chimiques nouvellement évalués comme l’anatoxine-a et les saxitoxines.

Selon les directives de l’OMS pour la qualité de l’eau potable, plus de 200 substances différentes doivent être surveillées pour garantir sa potabilité.

Mais pas d’affolement, il n’est pas attendu que vous testiez systématiquement ces 200 substances !

Les tests réalisés et leur fréquence doivent être adaptés en fonction des conditions locales, car toutes ces substances ne sont pas toujours présentes à des concentrations préoccupantes dans vos sources d’approvisionnement en eau potable. Les tests à réaliser dépendent de divers facteurs, notamment :

• La source de l’eau (et les conditions locales de captage)
• Le système de traitement de l’eau
• Le réseau de distribution jusqu’au point d’utilisation
• Les réglementations nationales (exemple : pesticides dont l’utilisation n’est pas ou plus autorisée dans le pays, …)

Comme souvent la mise en place d’une gestion des risques vous permettra de justifier les tests, leur fréquence et les points d’échantillonnage de l’eau potable !

Pour connaitre l’ensemble des recommandations de l’OMS, consultez directement le texte intégral sur le site officiel de l’OMS :
WHO Guidelines for drinking water quality: fourth edition, incorporating the first and second addenda

Extrait du guide de l’OMS : Guidelines for drinking-water quality : small water supplies – 2024

Eau Purifiée (Purified Water – PW)

L’eau purifiée en vrac doit être préparée à partir d’une eau de qualité potable.

Elle doit satisfaire aux spécifications chimiques et microbiologiques des pharmacopées applicables.
Malheureusement, les pharmacopées de l’eau purifiée (européenne, américaine, japonaise, chinoise, brésilienne, russe, indienne, etc.) ne sont pas harmonisées au niveau international, ce qui peut engendrer des variations dans les spécifications d’un pays à l’autre.

En Europe, l’eau purifiée doit répondre aux spécifications de la monographie 0008 de la Pharmacopée Européenne.

Les principaux critères de qualité de l’eau purifiée incluent la conductivité (qui mesure la capacité de l’eau à conduire l’électricité, indicateur de sa pureté), le carbone organique total (COT, qui mesure la quantité de matière organique) et la charge microbienne. D’autres paramètres, tels que l’aspect, les nitrates, l’aluminium et les endotoxines (lorsqu’elle est utilisée pour la fabrication de solutions pour dialyse), peuvent également être pris en compte.

Pour produire de l’eau purifiée, plusieurs procédés de purification peuvent être utilisés, tels que la déminéralisation, l’osmose inverse, l’électrodéionisation, la photo-oxydation, la microfiltration, l’ultrafiltration, l’adsorption sur charbon actif, les membranes de dégazage, la distillation ou l’échange d’ions. Ces technologies sont généralement utilisées et combinées en fonction des caractéristiques de l’eau d’alimentation à traiter.

Des limites d’alerte et d’action appropriées doivent être fixées pour garantir la qualité constante de l’eau purifiée produite, stockée et distribuée. L’eau purifiée doit être protégée contre la recontamination et la prolifération microbienne tout au long de son stockage et de sa distribution.

Eau pour Préparations Injectables (Water for Injections – WFI)

L’eau pour préparations injectables en vrac doit être préparée à partir d’une eau de qualité potable ou d’eau purifiée.

L’eau pour préparations injectables est une qualité d’eau de très haute pureté obtenue généralement par distillation. Cependant, il est également possible de la produire par des procédés de purification équivalents, tels que l’osmose inverse, en simple ou double passage, couplée à l’électrodéionisation, l’ultrafiltration ou la nanofiltration.

Les exigences en matière de qualité pour l’eau pour préparations injectables sont strictes, incluant des limites très basses pour les endotoxines bactériennes.
Malheureusement, comme pour l’eau purifiée, les pharmacopées (européenne, américaine, japonaise, chinoise, brésilienne, russe, indienne, etc.) de l’eau pour préparation injectables ne sont pas harmonisées au niveau international, ce qui peut engendrer des variations dans les spécifications d’un pays à l’autre.

En Europe, l’eau pour préparation injectable doit répondre aux spécifications de la monographie 0169 de la Pharmacopée Européenne.

Les principaux critères de qualité de l’eau pour préparations injectables incluent la conductivité, le carbone organique total (COT), la contamination microbienne et les endotoxines.

De même que pour l’eau purifiée, des limites d’alerte et d’action appropriées doivent être fixées pour garantir la qualité constante de l’eau pour préparations injectables produite, stockée et distribuée. L’eau pour préparations injectables doit être protégée contre la recontamination et la prolifération microbienne tout au long de son stockage et de sa distribution.

Note : La qualité d’eau hautement purifiée (Highly Purified Water – HPW), décrite dans la monographie 1927 de la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.), n’est plus en vigueur. Cette suppression a pris effet le 1er avril 2019. La décision de retirer cette monographie découle des révisions de la Pharmacopée Européenne qui permettent désormais la production d’eau pour préparation injectable (Water for Injection, WFI) par des méthodes autres que la distillation, rendant ainsi la monographie HPW redondante.

Applications des principales Qualités d’Eau à usage pharmaceutique

L’eau utilisée dans la fabrication des produits pharmaceutiques doit être adaptée à l’usage auquel elle est destinée.

4.3. Eau
4.30 Il doit être démontré que l’eau utilisée pour la fabrication des substances actives est adaptée à son utilisation prévue.
4.31 En l’absence d’autres justifications, l’eau utilisée dans le procédé de fabrication doit au minimum être conforme aux recommandations de l’OMS pour la qualité de l’eau potable.
4.32 Lorsque l’eau potable ne suffit pas à assurer la qualité des substances actives et si des spécifications plus strictes pour la qualité physico-chimique et / ou microbiologique sont demandées, des spécifications appropriées de l’eau utilisée doivent être établies, pour la qualité physico-chimique, pour le dénombrement des germes totaux, pour le dénombrement des germes indésirables et / ou pour la concentration en endotoxines.
4.33 Lorsque l’eau utilisée dans le procédé de fabrication est traitée par le fabricant pour obtenir une qualité spécifiée, le procédé de traitement doit être validé et surveillé avec des seuils d’action appropriés.
4.34 Lorsque le fabricant d’une substance active non stérile prétend ou revendique qu’elle peut être utilisée dans un procédé ultérieur pour la fabrication d’un médicament (produit de santé) stérile, l’eau utilisée pour les étapes finales d’isolement et de purification doit être contrôlée et suivie, pour le dénombrement des germes totaux, des germes indésirables, et pour sa concentration en endotoxines.

Extrait des Bonnes Pratiques de Fabrication – Part II

Eau purifiée

L’eau purifiée est destinée à la préparation de médicaments autres que ceux qui doivent être stériles et apyrogènes, sauf exception justifiée et autorisée (Extrait de la Pharmacopée Européenne).

L’eau purifiée est principalement utilisée dans la fabrication de produits non injectables, le nettoyage des équipements et la préparation de certaines formulations pharmaceutiques.

Eau pour préparations injectables (EPPI)

L’eau pour préparations injectables en vrac est utilisée dans la production de produits injectables pour dissoudre ou diluer les substances, fabriquer des formes parentérales, et produire de l’eau stérile destinée aux injectables. Autrement dit, elle est utilisée principalement pour la fabrication de produits injectables, y compris les solutions de perfusion, les solutions de lavage pour les plaies et les ingrédients pour les formulations injectables.
Elle est aussi employée pour le rinçage final après le nettoyage des équipements et des composants en contact avec les produits injectables, ainsi que pour le rinçage final des procédés de nettoyage qui ne sont pas suivis de dépyrogénisation thermique ou chimique.

Exemple des qualités minimales acceptables – extrait du guide de l’EMA

Les attentes actuelles en matière de qualité minimale acceptable de l’eau utilisée dans la fabrication de substances actives et de produits médicinaux à usage humain et vétérinaire sont décrites dans le Guideline on the quality of water for pharmaceutical use (EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018) de l’EMA. Ci-dessous des extraits de ce guide :

Extrait du guide de l’EMA : Guideline on the quality of water for pharmaceutical use (EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018)

Conclusion

La qualité de l’eau est un élément fondamental dans l’industrie pharmaceutique, étant donné son rôle omniprésent dans la fabrication et le nettoyage. La conformité aux spécifications de qualité pour les différentes catégories d’eau, qu’il s’agisse d’eau potable, d’eau purifiée ou d’eau pour préparations injectables, est essentielle pour garantir la sécurité, la qualité et l’efficacité des produits pharmaceutiques.

L’eau potable, en tant que point de départ, doit répondre aux exigences de l’OMS et des réglementations locales pour être utilisée dans l’industrie pharmaceutique. L’eau purifiée et l’eau pour préparations injectables doivent subir des procédés de purification afin de répondre aux spécifications microbiologiques et chimiques requises.

Le choix et la maîtrise des systèmes de production, de stockage et de distribution de ces différentes qualités d’eau permettent de minimiser les risques de contamination et d’assurer une production conforme aux normes de qualité pharmaceutiques.

En conclusion, une gestion rigoureuse des systèmes de traitement et de surveillance de l’eau est indispensable pour garantir la qualité des eaux à usage pharmaceutique.

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Questions fréquentes :

Q1 : Peut-on utiliser l’eau potable lors du nettoyage d’un équipement dans l’industrie pharmaceutique ?

Oui, c’est possible dans certains cas dans les premières étapes du nettoyage.

USP : Extrait du chapitre <1231>
L’eau potable peut être utilisée dans les premières étapes du nettoyage de l’équipement de fabrication pharmaceutique et des composants en contact avec le produit. L’eau potable est également la qualité minimale de l’eau qui doit être utilisée pour la préparation des substances officielles et d’autres ingrédients pharmaceutiques en vrac.

EMA : Extrait du «  Guideline on the quality of water for pharmaceutical use »
Mais ce n’est pas permis tout le temps. Par exemple ce n’est pas autorisé même pour le rinçage initial des équipements utilisés pour un produit stérile, dans ce cas il faut utiliser au minimum de l’eau purifiée.

De plus attention, si votre eau potable est très calcaire et si votre procédé de nettoyage nécessite de faire chauffer l’eau, vous risqué des dépôts de calcaire (apparition de trace blanche => votre équipement ne sera pas propre visuellement) et à terme des contaminations microbiennes (le calcaire étant une zone de rétention facilitant le développement bactérien).

Q2 : Où trouver les résultats d’analyse de l’eau potable en France ?

Les résultats du contrôle sanitaire réalisé par l’ARS sont publics et disponibles pour chaque commune, en ligne, auprès du fournisseur d’eau ou en mairie.

Les bulletins des analyses sont consultables en ligne sur le site internet du Ministère des Solidarités et de la Santé : Résultats du contrôle sanitaire de la qualité de l’eau potable en ligne, commune par commune

Q3 : Quels sont les types d’eau à usage pharmaceutique décrits dans l’USP ?

La United States Pharmacopeia (USP) définit plusieurs types d’eau à usage pharmaceutique :
– Eau purifiée (PW : Purified Water)
– Eau purifiée stérile (SPW : Sterile Purified Water)
– Eau pour préparation injectable (WFI : Water for Injection)
– Eau stérile pour injection (SWFI : Sterile Water for Injection)
– Eau bactériostatique pour injection (Bacteriostatic Water for Injection)
– Eau stérile pour inhalation (Sterile Water for Inhalation)
– Eau stérile pour irrigation (Sterile Water for Irrigation)
– Eau stérile pour vapeur pure (Sterile Water for Pure Steam)

Les deux qualités d’eau pharmaceutique les plus couramment utilisées sont l’Eau purifiée (PW) et l’Eau pour préparation injectable (WFI).

Documents de référence :

• Eudralex volume 4 (GMP guidelines),
  • Part II Basic requirements for active substances used as starting materials – Paragraph 4.3
  • Part IV – GMP requirements for Advanced Therapy Medicinal Products – Paragraph 9.3.1
  • Annex 1 : Manufacture of Sterile Medicinal Products – – Paragraph 6.7 to 6.15
  • Annex 9 : Manufacture of Liquids, Creams and Ointments – Paragraph 4

• Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) et plus particulièrement :
  • Partie II Bonnes Pratiques de Fabrication pour les substances actives utilisées comme matière première dans les médicaments – Paragraphe 4.3 Eau
  • Partie IV Guide des bonnes pratiques de Fabrication spécifiques aux Médicaments de Thérapie Innovante – Paragraphe 9.3.1 Eau
  • Annexes :
    • Annexe 1 : Fabrication des médicaments stériles – Paragraphe 6.7 à 6.15 Systèmes d’eau
    • LD9 Liquides, Crèmes et pommades – Paragraphe 4

• Monographies de la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur)
  • Eau pour préparation injectable (0169)
  • Eau purifiée : 008
  • Eau pour la préparation d’extraits : 2249
  • Carbone organique total dans l’eau pour usage pharmaceutique (2.2.44)

• US :
  • Safe drinking water act 1974/1986/1993
  • Environmental Protection Agency (EPA)
    • 40 CFR Part 141: National Primary Drinking Water Regulations

• United States Pharmacopeia (USP)
  • Water for Pharmaceutical Purposes <1231>
  • Water Conductivity <645>
  • Total Organic Carbon <643>
  • Bacterial Endotoxin <85> (Endotoxin requirements for WFI only)
  • Sterility <71>
  • FAQs: Water for Pharmaceutical and Analytical Purposes (Disponible sous : https://www.usp.org/frequently-asked-questions/water-pharmaceutical-and-analytical-purposes)

• EMA  Guideline on the quality of water for pharmaceutical use (ref : EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018), 2020

• WHO :
  • Good manufacturing practices: water for pharmaceutical use Annex 3, WHO Technical Report Series, 1033,2021 (revised)
  • Production of water for injection by means other than distillation Annex 3, WHO Technical Report Series, 1025, 2020 (new)
  • Guidelines for drinking water quality: fourth edition, incorporating the first and second addenda
  • Guidelines for drinking water quality: small water supplies, 2024

• Directive 2020/2184 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 2020 relative à la qualité des eaux destinées à la consommation humaine

• France
  • Code de la santé publique : en particulier les articles : R. 1321-2, R. 1321-3, R. 1321-7 et R. 1321-38 (Eau potable)
  • Décret n° 2022-1720 du 29 décembre 2022 relatif à la sécurité sanitaire des eaux destinées à la consommation humaine

• Canada :
  • Santé Canada Recommandations pour la qualité de l’eau potable au Canada

• NF EN ISO 3696 Eau pour laboratoire à usage analytique – Spécification et méthodes d’essai – septembre 1995

Acronyme / Abréviations / Glossaire :

API : Active Pharmaceutical Ingredient / Principe Actif (PA) / Substance Active (SA)
BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication
COT : carbone organique total
EDCH : Eaux Destinées à la Consommation Humaine
EHP : Eau Hautement Purifiée (Highly Purified Water – HPW)
EPPI : Eau Pour Préparations Injectables (Water for Injections – WFI)
EPU : Eau PUrifiée (Purified Water – PW)
EMA : European Medicines Agency’s (Agence européenne des médicaments)
GMP Good Manufacturing Practice
MTI : Médicaments de thérapie Innovante / Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP)
NEP : Nettoyage En Place
OMS : Organisation Mondiale de la Santé / World Health Organization (WHO)
USP : United States Pharmacopeia

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