La lyophilisation est un procédé complexe mais essentiel dans l’industrie pharmaceutique. Elle représente un moyen de préserver le produit tout en maintenant son intégrité structurelle et chimique.

Cet article d’introduction à la lyophilisation est à destination des débutants, il peut aussi être utilisé pour un rappel de connaissances mais il reste très généraliste, il a pour but de présenter une premier approche de la lyophilisation pour des non spécialistes.

Dans cet article vous découvrirez ce qu’est la lyophilisation, pourquoi on lyophilise un produit, les grandes étapes du processus de lyophilisation ainsi que les principaux composants d’un lyophilisateur.

Qu’est-ce que la lyophilisation d’un produit pharmaceutique ?

De façon simple, la lyophilisation consiste à extraire l’eau d’un produit en le congelant puis en le déshydratant à l’aide du vide.

En d’autres termes, la lyophilisation est un procédé de séchage sous vide, à basse température, appliquée à un produit préalablement congelé afin de retirer l’eau.

Cette élimination s’opère par transformation progressive de l’eau de la phase solide (état congelé) à la phase vapeur, sans passage par l’état liquide. Cette opération est également appelée sublimation.

Pourquoi la lyophilisation est-elle utilisée en industrie?

Cette technique est très utilisée en industrie alimentaire (café soluble, lait en poudre, soupe déshydratée, purée en flocons, fruits lyophilisés par exemple) mais également dans l’industrie pharmaceutique pour la stabilisation des médicaments, des vaccins, des produits biologiques et des réactifs de diagnostic.

La lyophilisation est utilisée pour améliorer la stabilité des produits, prolonger leur durée de conservation, limiter le développement microbien.

En effet le procédé de lyophilisation permet d’éliminer l’eau d’un produit tout en préservant ses propriétés structurelles et chimiques. Grace à cela on pourra conserver les produits à température ambiante, ce qui facilite le stockage et le transport des médicaments, rendant ces derniers accessibles à un plus grand nombre de personnes grâce à une conservation prolongée et en éliminant le besoin d’une chaîne du froid contraignante.

D’autre part, comme le séchage se fait à des températures peu élevées, on arrive à traiter et à conserver, sans perte d’activité, les protéines et autres substances fragiles qui peuvent se dénaturer à la chaleur.

Quels sont les principaux composants d’un lyophilisateur ?

Un lyophilisateur est un système complexe, comprenant plusieurs composants essentiels :

• Cuve/Chambre : Enceinte étanche abritant les produits à lyophiliser, équipée d’étagères et / ou de plateaux selon les besoins.
• Condenseur : En jouant le rôle de piège de condensation, il refroidit et condense la vapeur d’eau sublimée, maintenant le vide nécessaire au processus.
• Système de Régulation Thermique : En utilisant un fluide caloporteur, comme l’huile de silicone, ce système permet de refroidir ou réchauffer le produit à différentes étapes du processus.
• Pompe à Vide : En créant et maintenant le vide indispensable, cette pompe aspire l’air et les gaz résiduels de la chambre, favorisant la sublimation de l’eau.

Note : A ces éléments de base sont ajoutés les équipements nécessaires au pilotage du lyophilisateur (sonde de pression, (capacitive ou de type Pirani), sonde de température,…), au suivi de son fonctionnement (enregistreur, …), à la réalisation du nettoyage en place (NEP), de la stérilisation en place (SEP), du test d’intégrité des filtres, à la vérification de l’étanchéité de l’appareil, aux systèmes de chargement et déchargement automatique, rendant ce système très complexe.

Ces équipements sont en effet nécessaires car le cycle de lyophilisation d’un produit pharmaceutique s’inscrit dans un procédé plus global qui doit permettre de garantir l’absence de contamination du produit.

La lyophilisation et ses procédés annexes (NEP, SEP, intégrité des filtres, …)

Quelles sont les étapes d’un cycle de lyophilisation ?

Les 6 grandes étapes du processus de Lyophilisation :

• Congélation : La température est abaissée progressivement pour transformer l’eau du produit en glace.
• Mise sous Vide : Une fois le produit complètement congelé, le condenseur démarre, la pompe à vide entre en action, éliminant les gaz incondensables et créant le vide nécessaire.
• Dessiccation Primaire (ou Sublimation) : Lorsque le vide est suffisant, le réchauffement lent initie l’évaporation de l’eau sans passer par l’état liquide, la sublimation se produit.
• Dessiccation Secondaire (ou Désorption) : Cette étape vise à éliminer l’eau liée chimiquement au produit en augmentant la température et réduisant la pression.
• Bouchage des contenants : Les bouchons sont insérés automatiquement sur les contenants, pour éviter les risques de contamination.
• Aération (ou Mise à l’atmosphère ou cassage du vide) : L’enceinte est ramenée à la pression atmosphérique pour pouvoir décharger le produit lyophilisé.

Conclusion

En résumé, la lyophilisation permet de retirer l’eau à froid d’un produit. Elle est largement utilisée dans l’industrie pharmaceutique pour améliorer la stabilité des produits sensibles (médicaments, vaccins,  produits biologiques, réactifs de diagnostic, …) et prolonger leur durée de conservation.

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Ressources Vidéo

Pour une visualisation pratique du processus, consultez ces vidéos réalisées par GEA Groupe / GEA Pharma & Healthcare :

Procédé de lyophilisation pharmaceutique

Introduction à la lyophilisation pharmaceutique

Documents de référence:

• Eudralex volume 4 (GMP guidelines),
  • Annex 1 : Manufacture of Sterile Medicinal Products
  • Annex 15 (Qualification and validation)

• FDA – Guide to inspection of lyophilisation of parenteral

• NF EN ISO 13408- 3 (sept 2011) : Traitement aseptique des produits de santé – Partie 3 : lyophilisation

• NF EN ISO 13408- 4 (sept 2011) : Traitement aseptique des produits de santé – Partie 4 : technologies de nettoyage sur place

• NF EN ISO 13408- 5 (sept 2011) : Traitement aseptique des produits de santé – Partie 5 : stérilisation sur place

• Pharmaceutical and Healhcare Sciences Society (PHSS) – Technical Monograph
  • N°5 Sterilisation of freeze dryers (2011)
  • N°7 Leak testing of freeze dryers (1995)
  • N°8 Integrity testing of freeze dryer intlet filter (2008)
  • N°12 Refrigeration in Freeze Dryers (2003)
  • N°13 The Cleaning of Freeze Dryers (2007)

• ASME BPE

• PDA Technical Report No. 29: Points to Consider for Cleaning Validation – Revised 2012

• PDA Technical Report No. 49: Points to consider for Biotechnology Cleaning Validation – 2010

• FDA Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices – 2011

Acronyme / Abréviations / Glossaire :

Lyophilisation : Processus de séchage physico-chimique permettant d’éliminer les solvants des systèmes aqueux et non aqueux, par sublimation et désorption (NF EN ISO 13408-3 : 2011 – 3.1).