Depuis 2018, les impuretés de nitrosamine dans les produits pharmaceutiques sont à la une. Mais quels dangers ces substances représentent-elles vraiment ? Pour répondre à cette question, il est essentiel de comprendre la nature et les causes de leur apparition, afin de mettre en œuvre des mesures appropriées pour les éviter.

Nature des nitrosamines et leurs dangers

Les nitrosamines sont des composés organiques contenant un groupe nitroso (-NO) lié à une amine

Les nitrosamines simples les plus connues sont la NDMA et la NDEA

Les N-nitrosamines sont reconnues comme potentiellement cancérigènes par l’OMS, ce qui signifie qu’une exposition prolongée à des concentrations dépassant les seuils sûrs peut augmenter le risque de développer un cancer. Ces conclusions sont principalement basées sur des études sur les animaux, mais elles soulèvent néanmoins des inquiétudes légitimes quant à leur présence dans les produits pharmaceutiques destinés à la consommation humaine.

De nombreuses N-nitrosamines étant classées comme cancérogènes probables pour l’homme, les fabricants de substances actives pour usage humain sont censés évaluer le risque potentiel de formation de N-nitrosamines et de contamination par des N-nitrosamines pouvant survenir tout au long de leur procédé de fabrication et au cours de leur conservation.

Si le risque est confirmé, il convient que les fabricants réduisent autant que possible la présence de N-nitrosamines – en modifiant, par exemple, le procédé de fabrication – et mettent en oeuvre une stratégie de contrôle pour détecter et éliminer ces impuretés. Le chapitre général 2.5.42. N-Nitrosamines dans les substances actives est à la disposition des fabricants pour les aider.

Pharmacopée Européenne 01/2024:2034 substances pour usage pharmaceutique

Exemples de médicaments concernés

Plusieurs médicaments couramment prescrits pour des affections telles que l’hypertension, le diabète, les ulcères, la douleur, l’anxiété et la dépression ont été identifiés comme pouvant contenir des impuretés de nitrosamine. Parmi ceux-ci, on trouve des médicaments comme les Sartrans, Acyclovir, Metformine, Nizatidine, Amitriptyline, Propanolol, et bien d’autres. Cette liste non exhaustive souligne l’ampleur du problème et l’importance de prendre des mesures pour garantir la sécurité des médicaments.

Origines des Nitrosamines : d’où proviennent les impuretés de nitrosamine dans les produits pharmaceutiques?

Les nitrosamines, ou composés N-nitrosés, sont des substances produites essentiellement de façon non-intentionnelle. Leur formation nécessite à la fois un précurseur de type substrat nitrosable (amine primaire, amine secondaire, ou sel d’ammonium quaternaire) et un agent nitrosant (par exemple des nitrites).

Les Nitrosamines peuvent être introduites ou se former pendant la fabrication du principe actif ou du médicament. Mais elles peuvent aussi se formées pendant le stockage ! En effet, les nitrosamines peuvent également se former par des mécanismes de dégradation au cours de la période de conservation du produit pharmaceutique.

Les sources des nitrosamines dans les produits pharmaceutiques peuvent être multiples et variées. Parmi les principales causes possibles et confirmées, on retrouve :

Extrait des lignes directrices sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada du 20 octobre 2023

• La nitrosation d’une amine secondaire ou tertiaire pendant la fabrication du principe actif ou du médicament et/ou pendant le stockage du principe actif ou du produit pharmaceutique.
  (Les conditions courantes de nitrosation impliquent la combinaison d’amines et d’ions nitrite dans des conditions acides)
  • Les sources d’amines comprennent les principes actifs, les intermédiaires du principe actif, les matières premières, les réactifs, les solvants, les catalyseurs, les produits secondaires de réaction et les produits de dégradation. Les amines responsables de la formation de nitrosamines stables comprennent les amines secondaires et les amines tertiaires. Les sels d’ammonium quaternaire sont également des précurseurs potentiels des nitrosamines. Les amines primaires et tertiaires peuvent contenir des amines secondaires sous forme d’impuretés. Les amines peuvent être présentes sous forme d’impuretés dans les amides ou se former par la dégradation des amides (par exemple, par hydrolyse). La nitrosation d’amines tertiaires suivie de la désalkylation peut produire une ou plusieurs amines secondaires, qui peuvent ensuite subir une nitrosation pour produire de multiples nitrosamines.
  • Les précurseurs et les sources des agents de nitrosation comprennent :
    • l’ion nitrite utilisé intentionnellement dans un procédé de fabrication (par exemple, lors de la réaction organique de diazotation ou comme agent réducteur de l’ion azoture)
    • le nitrite présent sous forme d’impureté dans les réactifs (par exemple, l’azoture de sodium), les ingrédients non médicinaux courants (par exemple, la cellulose microcristalline, le stéarate de magnésium)
    • les oxydes d’azote (par exemple, NO, N₂O₃)
    • l’acide nitrique
    • les halogénures de nitrosyle
    • les nitrites d’alkyle et les composés nitrés (par exemple, le nitrométhane)
    • l’eau potable et/ou l’eau purifiée contenant du nitrite
• L’utilisation d’une nitrosamine comme matière de base ou intermédiaire synthétique, avec conversion incomplète de la nitrosamine et/ou élimination en aval insuffisante ;
• La réaction de l’ion nitrite et d’une amine dans des conditions de procédé avec pH > 7 sous catalyse par un composé carbonylé, avec élimination en aval insuffisante ;
• L’oxydation d’un groupe fonctionnel hydrazine dans un principe actif, matière de base, intermédiaire ou réactif pour produire une nitrosamine, avec élimination en aval insuffisante ;
• L’utilisation de certains matériaux dans les composants de fermeture des conteneurs, tels que :
  • Nitrocellulose, que l’on trouve dans certaines feuilles de couverture contenant un apprêt d’impression à base de nitrocellulose utilisées pour l’emballage alvéolé
  • Certains types d’accélérateurs de vulcanisation (par exemple, diéthyldithiocarbamate de sodium thiourée, thiruam) utilisés dans la fabrication du caoutchouc
• L’utilisation de matériaux recyclés (par exemple, solvants, réactifs, catalyseurs) contaminés par des nitrosamines et/ou des précurseurs de nitrosamine;
• La contamination croisée de matériaux contenant des nitrosamines ou leurs précurseurs dans des installations où sont fabriqués plusieurs produits (par exemple, par l’utilisation d’équipement partagé);
• Le mauvais fonctionnement d’une étape du processus (par exemple, pendant les séparations de phase liquide-liquide), destinée à éliminer les nitrosamines;
• L’utilisation de certaines opérations de fabrication qui pourraient faciliter le contact entre les précurseurs de nitrosamine (par exemple, granulation humide) ou introduction d’agents ou de précurseurs de nitrosation (par exemple, des oxydes d’azote pendant le séchage sur lit fluidisé).

Ces causes soulignent la complexité du problème et la nécessité d’une vigilance accrue tout au long de la chaîne d’approvisionnement et de fabrication des médicaments.

Exemple de voies de formation des N-nitrosamines et classification des types de réaction – extrait de la publication : «Procedure under Article 5(3) of Regulation EC (No) 726/2004 Nitrosamine impurities in human medicinal product»

Voir également la réponse à la question 4 « Quels sont les facteurs de risque actuellement identifiés pour la présence de nitrosamines ? » dans le Q&A de l’EMA pour compléter cette liste.

Que faire face au danger des impuretés de nitrosamine?

La présence d’impuretés de nitrosamine dans les produits pharmaceutiques représente un danger potentiel pour la santé publique. C’est pourquoi, il convient d’appliquer le principe de précaution et donc d’éviter autant que possible toute ingestion de ces substances, qui sont connues pour être cancérigènes à des concentrations élevées. Par conséquent, les autorités réglementaires et l’industrie pharmaceutique travaillent de concert pour minimiser les risques et assurer la sécurité des patients.

Cela se traduit par l’obligation pour tous les fabricants de principes actifs pharmaceutiques et les titulaires d’autorisation de mise sur le marché (AMM) de médicaments à usage humain d’évaluer les risques potentiels de contamination de leurs produits par des nitrosamines et de prendre les mesures nécessaires pour éviter autant que possible leur présence dans les médicaments.

Cette démarche engendre des améliorations dans les processus de fabrication, des contrôles qualité renforcés, ainsi qu’une surveillance continue visant à détecter et éliminer les nitrosamines des médicaments disponibles sur le marché.

Quels médicaments sont concernés par ces évaluations et analyses de risques ?

Tous les médicaments à usage humain contenant des substances actives chimiques ou biologiques doivent faire l’objet d’une évaluation des risques.

Cette évaluation et analyse des risques doivent couvrir l’ensemble de la chaîne de fabrication du médicament, de la synthèse du principe actif à partir des matières premières et des réactifs utilisés, à la formulation galénique du principe actif avec les excipients pharmaceutiques et les adjuvants, ainsi qu’au processus de conditionnement primaire et secondaire et au stockage.

Au niveau international, une approche basée sur les caractéristiques de la structure chimique (approche par catégorisation du potentiel cancérogène – CPCA) est proposée pour l’évaluation des risques. De plus, le test d’Ames amélioré (EAT) est recommandé pour déterminer les doses tolérables de nitrosamines

Note : Le test d’Ames, qui était jusqu’alors le test standard de mutagénicité utilisé, a été amélioré pour accroître sa sensibilité et l’adapter aux propriétés spécifiques de certaines nitrosamines.

Conclusion

En conclusion, la présence d’impuretés de nitrosamine dans les produits pharmaceutiques constitue un danger potentiel pour la santé publique,  étant donné leurs caractères potentiellement cancérogènes à des concentrations élevées, comme le souligne l’OMS.

C’est pourquoi, il convient d’appliquer le principe de précaution et donc d’éviter autant que possible toute ingestion de ces substances.

Ce qui implique que tous les fabricants de principes actifs pharmaceutiques et tous les titulaires d’AMM de médicaments à usage humain doivent procéder à une évaluation des risques possibles de contamination de leurs préparations par des nitrosamines et qu’ils doivent prendre les mesures qui s’imposent pour éviter autant que possible la présence de nitrosamines dans leurs médicaments.

En adoptant une approche préventive, visant à éviter la présence des nitrosamines, des précurseurs et des agents nitrosants tout au long de la chaîne de production afin d’éviter la formation des nitrosamines lors de la fabrication ou du stockage du médicament.

Cette démarche comprend des améliorations dans les processus de fabrication, des contrôles qualité plus stricts, et une surveillance continue pour détecter et éliminer les nitrosamines des médicaments disponibles sur le marché et assurer la sécurité des patients.

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Pour aller plus loin, quelques documents de référence

EMA 
* Procedure under Article 5(3) of Regulation EC (No) 726/2004 Nitrosamine impurities in human medicinal product
* Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine           impurities in human medicinal products

WHO
Note d’information de l’OMS sur les impuretés de nitrosamine : Update on nitrosamine impurities – EMP/RHT/Information Note_Nitrosamine impurities

Good manufacturing practices considerations for the prevention and control of nitrosamine contamination in pharmaceutical products (draft)

ANSM 
Procédure pour la transmission à l’ANSM des résultats de l’évaluation du risque de présence d’impuretés nitrosamines dans les médicaments chimiques et les médicaments biologiques : ici

Pharmacopée Européenne
2.5.42. N-Nitrosamines dans les substances actives et les médicaments
2034 Substances pour usage pharmaceutique

OMCL
Le réseau des laboratoires officiels de contrôle des médicaments (OMCL) du Conseil de l’Europe a également publié plusieurs méthodes pouvant être utilisées pour tester les nitrosamines. Elles sont disponibles ici.

EDQM
  En savoir plus sur les impuretés nitrosamines :
* Contamination par des nitrosamines
* Methods for determination of nitrosamine drug substance-related impurities (NDSRIs)

FDA
* Recommended Acceptable Intake Limits and Testing Methods
* Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities

Santé Canada 
* Impuretés de nitrosamines dans les médicaments : Lignes directrices

TGA
* Appendix 1 – Established acceptable intake for nitrosamines in medicines

SwissMedic
* Approche à adopter face à la présence potentielle d’impuretés de type nitrosamines dans des médicaments

Acronyme / Abréviations / Glossaire

CPCA :           approche par catégorisation du potentiel cancérogène
EAT :              test d’Ames amélioré
INSM :           Impuretés Nitrosamine plus complexes apparentées à des Substances Médicamenteuses (ou en anglais : Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs)
NDMA :         N-Nitrosodiméthylamine (formule moléculaire : C₂H₆N₂O)
NDEA :          N-Nitrosodiethylamine (formule moléculaire : C₄H₁₀N₂O)
OMS :            Organisation Mondiale de la Santé