Fiche de synthèse d’un texte réglementaire
La Direction Européenne pour la Qualité des Médicaments et des Soins de Santé (EDQM) a publié en novembre 2024, une directive concernant les exigences de soumission d’un dossier pour l’obtention d’un certificat de conformité (CEP) pour des substances stériles.
Cette fiche de synthèse a pour objectif de résumer les éléments essentiels de cette directive intitulée « Contenu du dossier pour les substances stériles » (PA/PH/CEP (23) 54).
Sommaire
Présentation du texte étudié
Cette fiche de synthèse porte sur la directive de l’EDQM suivant :
Titre du texte original : Content of the dossier for sterile substances
(traduit en français par : Contenu du dossier pour les substances stériles)
Éditeur : Direction Européenne pour la Qualité des Médicaments et des Soins de Santé (EDQM)
Année de publication : Novembre 2024
Langue : Anglaise
Référence : PA/PH/CEP (23) 54
Sujet traité dans le texte étudié
La directive intitulée « Contenu du dossier pour les substances stériles » vise à guider les demandeurs dans la constitution du dossier pour obtenir un certificat de conformité (CEP) pour une substance stérile. Ce document précise les exigences à respecter et les informations à fournir lors de la demande d’un CEP pour une substance active stérile utilisée dans les produits pharmaceutiques.
Domaine d’application
La directive s’applique aux demandes de CEP pour les substances actives stériles. Elle couvre les procédés de fabrication où les opérations de stérilisation requises pour obtenir la substance stérile sont réalisées sur le site de production de la substance active ou sur un site différent.
Informations clé du texte
Ce texte présente les informations requises dans le dossier d’une substance stérile pour obtenir le certificat de conformité (CEP).
Il rappelle qu’il est possible de demander un CEP pour une substance stérile dans les conditions suivantes :
– La substance doit être stérile et conforme à l’essai de stérilité 2.6.1 décrit dans la Pharmacopée européenne.
– Le procédé de stérilisation doit être décrit en détail dans la demande de CEP, avec des données complètes sur la validation de la méthode de stérilisation.
– Le fabricant de la substance doit se référer aux règles de BPF appropriées.
Les bonnes pratiques de fabrication des ingrédients pharmaceutiques actifs (ICH Q7A) ne s’appliquent à la fabrication de la substance active stérile que jusqu’au point précédant immédiatement le moment où la substance est rendue stérile.
La stérilisation et le traitement aseptique des substances stériles ne sont pas couverts par ces lignes directrices et doivent être effectués conformément aux BPF de l’UE pour les médicaments (directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments à usage humain et les médicaments expérimentaux à usage humain, ou équivalent), y compris l’annexe 1.
[extrait du texte « Content of the dossier for sterile substances » – PA/PH/CEP (23) 54]
Voici un résumé des principales sections et points abordés dans la directive :
- Justification de la méthode de stérilisation : Généralement, la stérilisation par filtration stérile est utilisée, mais d’autres méthodes comme la stérilisation par chaleur sèche, irradiation ou à l’oxyde d’éthylène peuvent être employées, avec une justification adéquate.
Note : La substance en solution doit être stérilisée par filtration à travers un filtre stérile (avec une taille de pore nominale de 0,22 μm maximum) et ensuite remplie aseptiquement dans un récipient préalablement stérilisé.
Lorsque une préparation aseptique / filtration stérilisante est utilisée, les informations suivantes relatives au procédé de stérilisation sont censées figurer dans le dossier:
- Zones de fabrication : La fabrication doit se faire dans des salles blanches appropriées avec si possible l’utilisation de RABS ou d’isolateur pour minimiser le risque de contamination, en conformité avec l’annexe 1 des BPF de l’UE.
- Résumé du procédé de fabrication : Une description narrative et schématique des étapes menant à la substance active stérile est requise, incluant la taille des lots de fabrication et les conditions de filtration.
- Informations sur les filtres utilisés : Les filtres doivent être décrits en détail, avec des informations sur la taille nominale des pores, la durée d’utilisation et les tests d’intégrité avant et après filtration.
- Validation des filtres utilisés : Les filtres stérilisants et non stérilisant doivent être validés par des tests de rétention microbienne, et leur compatibilité avec les conditions de fabrication doit être démontrée.
- Stérilisation des filtres et des équipements de fabrication : Les méthodes de stérilisation des filtres et des équipements doivent être documentées conformément l’annexe 1 des BPF de l’UE.
- Charge microbienne pré-filtration (bioburden) : Une limite pour la charge microbienne avant la filtration stérile doit être fixée (généralement une limite NMT 10 CFU/100 ml (TMAC : Germes aérobies viables totaux) est acceptable).
Le temps maximal entre le début de la préparation de la solution en vrac et sa filtration stérile doit être spécifié, minimisé, et appuyé par des données appropriées. Toute durée de filtration dépassant 24 heures doit être justifiée.
- Réutilisation des filtres : Les informations sur la réutilisation des filtres doivent être incluses, en suivant les exigences de l’annexe 1 des BPF de l’UE.
- Procédé aseptique : La transformation finale peut inclure le mélange de sous-lots conformes et une étape de broyage, en plus du remplissage dans les contenants finaux.
Des contenants de remplissage stériles doivent être utilisés.
Les détails sur les opérations effectuées et les contenants stériles utilisés doivent être inclus dans le dossier.
Les durées de conservation et de remplissage en vrac doivent être minimisées, et celles supérieures à 24 heures doivent être justifiées par des données et une évaluation des risques.
- Simulation/Validation du procédé : Une simulation du procédé aseptique (APS) doit être réalisée pour valider le procédé puis périodiquement pour vérifier l’efficacité des mesures assurant la stérilité de la substance. Les détails des tests de remplissage avec milieu de culture, effectués dans des conditions extrêmes, doivent être inclus dans le dossier, ainsi que la fréquence de revalidation. Ces tests doivent respecter les exigences de l’annexe 1 des BPF de l’UE
- Stérilisation de l’emballage : Les méthodes utilisées pour stériliser les articles de conditionnement doivent être détaillées, avec validation si des conditions autres que celles de la Ph. Eur. 5.1.1 sont utilisées.
L’intégrité des contenants après remplissage doit être validée.
- Période de re-contrôle : Si une période de re-controle est demandée, les études de stabilité doivent inclure des tests de stérilité à la fin de cette période.
Discussion / Conclusion
Cette directive vise à garantir que toutes les étapes de la fabrication et de la stérilisation des substances actives stériles répondent aux différentes réglementations applicables aux produits stériles. Elle doit être lue conjointement avec l’ensemble des textes qui sont listés dans le paragraphe « Documents référencés dans la directive » ci-dessous.
Il est d’ailleurs rappelé dans la directive que le site de fabrication impliqué dans la stérilisation et la manipulation aseptique de la substance active stérile est soumis à des inspections de routine selon l’annexe 1 des BPF.
Pour aller plus loin
Accéder au texte original en anglais
Pour en savoir plus, consulter le texte réglementaire complet disponible en anglais sur le site de l’EDQM :
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Documents référencés dans la directive
Pharmacopée Européenne
2.6.1 : Stérilité
5.1.1 : Méthodes de préparation des produits stériles
5.1.2 : Indicateurs biologiques et préparations microbiennes apparentées utilisés pour la fabrication de produits stériles
Eudralex
Lignes directrices de l’UE relatives aux Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments à usage humain et vétérinaire, Fabrication des médicaments stériles – Eudralex Volume 4, Annexe 1
Acronyme / Abréviations / Glossaire :
BPF : Bonnes Pratique de Fabrication
CEP : Certificat de conformité aux monographies de la Pharmacopée Européenne
Note : Bien que synonyme et fréquemment utilisée, l’appellation COS (pour « Certificate of Suitability ») n’est pas l’acronyme officiel
EMA : Agence européenne des médicaments
EDQM : Direction Européenne pour la Qualité des Médicaments et des soins de santé
TAMC : Total Aerobic Microbial Count
UE : Union Européenne
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Merci pour le texte
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Est ce que les fabricants de médicaments full process doivent demander un CEP au fournisseurs s’il produit des médicaments injectables stériles??
Bonjour,
Merci pour votre question.
Pour répondre à votre question, les fabricants de médicaments doivent effectivement s’assurer que leurs fournisseurs de substances actives, y compris celles utilisées dans les médicaments injectables stériles, respectent les exigences de qualité et de conformité réglementaire. Un Certificat de Conformité à la Pharmacopée Européenne (CEP) est un moyen pour le fournisseur de démontrer que la substance active respecte les normes de la Pharmacopée Européenne.
Cependant, l’obligation de demander un CEP dépend de plusieurs facteurs, notamment les exigences spécifiques des autorités réglementaires dans les marchés où le médicament sera commercialisé. En général, un CEP peut faciliter le processus d’évaluation réglementaire en attestant de la conformité de la substance active aux normes de qualité requises.
Pour les médicaments injectables stériles, la stérilité et la pureté des substances actives sont critiques. Par conséquent, il est fortement recommandé que les fabricants obtiennent un CEP ou une documentation équivalente de la part de leurs fournisseurs pour garantir que ces exigences sont pleinement respectées.
Je vous conseille également de consulter les directives spécifiques des autorités réglementaires compétentes ou de parler avec un expert en affaires réglementaires pour obtenir des conseils précis et adaptés à votre situation.
N’hésitez pas si vous avez d’autres questions ou besoin de précisions supplémentaires !