Bienvenue dans ce nouvel article ! Dans cet article, nous allons détailler les éléments essentiels que l’on doit retrouver dans la Spécification des Besoins Utilisateurs d’un réacteur utilisé en industrie pharmaceutique ou biotechnologique. Cet article peut également vous aider pour la rédaction des SBU / URS d’une cuve fixe ou mobile.

L’objectif de cet article est de vous donner un exemple concret.

Si vous recherchez des informations générales sur la rédaction des Spécifications des Besoins des Utilisateurs je vous invite à consulter :
– soit l’article intitulé  Qualification des équipements pharmaceutiques : les bases  pour avoir une vue synthétique du contenu d’un URS (User Requirement Specification)
– soit l’article dédié aux Spécifications des Besoins Utilisateurs (SBU / URS) qui explique en détail ce qu’est un URS, l’importance d’écrire des Spécifications des Besoins Utilisateurs, et qui vous propose un plan pour la rédaction d’un URS.

Ceci étant dit, rentrons maintenant dans le vif du sujet et voyons concrètement comment documenter les spécifications des besoins utilisateurs (SBU / URS) pour l’achat d’un réacteur utilisé en industrie pharmaceutique ou biotechnologique.

Cas concret : Spécification des Besoins Utilisateurs (SBU / URS) pour un réacteur

Note : Les éléments du SBU d’un réacteur décrits ci-dessous sont une suggestion générale qu’il vous faut adapter à chacun de vos projets. Cela à juste pour but de vous aider à voir comment remplir chaque partie d’un SBU mais cela reste une trame.

Introduction

La présente spécification des besoins utilisateur vise à définir les exigences fonctionnelles et techniques pour la fourniture, la pose et la mise en service d’un réacteur.

Contexte du projet

Dans le cadre du projet xxx, il est prévu d’installer un nouveau réacteur de xxx L dans le local xx du bâtiment xxx sur le site xxx.

Le but de l’installation de ce nouveau réacteur est de :

• Permettre la production du produit xxx
• D’augmenter les capacités de production de l’atelier xxx

Le présent document a pour objet de présenter les besoins utilisateurs pour ce projet.

Le projet inclus la fourniture, la pose et la mise en service de ce nouveau réacteur.

Contraintes et Exigences Réglementaires

Le réacteur doit être conçu, fabriqué et validé conformément aux exigences réglementaires des bonnes pratiques de fabrication européennes et américaines.

Le fournisseur devra garantir que la conception, l’installation et la mise en service de ce nouveau réacteur seront conformes au cadre réglementaire et normatif en vigueur de l’Agence européenne des médicaments (EMA) et de la Food and Drug Administration (FDA).

Le réacteur devra notamment répondre aux réglementations, guides et recommandation, ci-dessous, dans leur dernière révision en vigueur :

• EMA : Eudralex volume 4 (GMP guidelines),
  • Annex 11 Computerosed Systems
    Annex 15 (Qualification and validation)

• Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) des médicaments et plus particulièrement :
  • l’annexe 15 : Qualification et Validation
  • l’annexe 11 : Systèmes Informatisés

• FDA : 21 CFR Part 11, 210 et 211

• Directive (UE) 2017/1572 Principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments à usage humain.

• ISPE Baseline Guide Vol 5: Commissioning & Qualification 2nd Edition

• ISPE Baseline Guide Vol 6 : Biopharmaceutical Manufacturing Facilities

• ISPE Baseline Guide Vol 3 : Sterile Product Manufacturing Facilities

• ISPE GAMP 5  (Good Automated manufacturing practices) : A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems (Second Edition)

• Guide ASTM E2500: Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment

• 21 CFR Part 178.3570 : Liste des composants autorisés dans les lubrifiants entrant accidentellement en contact avec les denrées alimentaires.
• 21 CFR Part 178.3620 Huile minérale
• 21 CFR Part 182 : Liste des substances généralement reconnues comme sûres

• ISO 21469:2006 : Sécurité des machines – Lubrifiants en contact occasionnel avec des produits – Exigences relatives à l’hygiène

• NF EN ISO 15607 (octobre 2019) : Descriptif et qualification d’un mode opératoire de soudage pour les matériaux métalliques – Règles générales

• NF EN ISO 15609-1 (Octobre 2019) : Descriptif et qualification d’un mode opératoire de soudage pour les matériaux métalliques – Descriptif d’un mode opératoire de soudage – Partie 1 : soudage à l’arc

• Directive 2006/42/CE dites Directive Machines

• Directive DESP 2014/68/UE relative aux équipements soumis à la pression
• Arrêté du 20 novembre 2017 relatif au suivi de mise en service des équipements sous pression et des récipients à pression simples

• Réglementation ATEX
• Directive 2014/34/UE relative aux appareils destinés à être utilisés en atmosphères explosibles

Description générale du Réacteur

Le réacteur doit être conçu pour permettre la réalisation de réactions chimiques contrôlées dans des conditions sûres et reproductibles. Il doit être capable de xxxx, en respectant les normes de qualité et de sécurité de l’industrie pharmaceutique.

Le réacteur devra répondre aux caractéristiques suivantes :

Caractéristique de la cuve

• Type de cuve : mobile / fixe
• Dimensions : volume, dimension de la virole : diamètre et hauteur
• Forme de la cuve :
  • Verticale ou horizontale
  • Type de dôme : conique, bombé, plat, …
  • Type de fond de cuve : conique, bombé, …
• Isolation (si nécessaire) : matériau isolant, épaisseur, …

Caractéristique du système d’échange thermique

• Type : double enveloppe, serpentin,…
• Fluide caloporteur (vapeur, eau chaude, huile thermique, eau glycolée, fréon, azote liquide, CO2, …)

Matériaux de construction

Le réacteur doit être fabriqué à partir de matériaux compatibles avec les produits chimiques utilisés. Les matériaux doivent être résistants à la corrosion, aux hautes températures et aux produits chimiques agressifs.

Les matériaux des composants utilisés pour la construction du réacteur ne doivent pas devenir une source de contamination :

• Utilisation de matériaux d’une qualité chimique et thermique compatible avec le procédé et les agents de nettoyage et de stérilisation
• Partie en contact avec le produit : à préciser (ex : acier inoxydable 316L ou hastelloy ou Uranus B6,…)
• Utilisation uniquement d’huiles et de graisses lubrifiantes approuvées pour les aliments et les médicaments pour toutes les pièces qui peuvent entrer en contact avec le produit ;

Finition souhaitée :

• Rugosité : à préciser (par exemple : Ra ≤ 0,8 µm – Poli mécanique ou Ra ≤ à 0,6 µm – Électropoli, …)

Accessoires :

• Trou d’homme ou couvercle démontable
• Piquage : Type (bride, clamp, etc), dimension, matériau, emplacement (dôme, virole, fond de cuve)
• Instrument de mesure (poids, température produit / température double enveloppe / température vanne de fond, vitesse d’agitation, vide, pression, niveau, pH, …) : Type, plage et précision de fonctionnement, emplacement
• Event ou système de ventilation si nécessaire
• Condenseur si nécessaire : Type, matériau, dimensions
• Recette de distillation si nécessaire : matériau, dimensions
• Agitateur : type à préciser (par exemple : à mouvement axiale (ex : hélice marine), radiale (ex : impeller), tangentiel (ex : ancre), fixe ou variable)
• Conte-pales si nécessaire
• Prise d’échantillon
• Sécurité : soupape ou disque de rupture
• Event muni d’un filtre stérile
• Eclairage

Raccordement aux utilités :

• Azote
• Eau (EPU, EPPI, …)
• Vapeur
• Solvant (préciser lesquels)
• Réseau électrique
• Réseau Informatique
• Aux canalisations de chargement des matières

Tuyauterie :

• Clapet anti-retour si nécessaire (protection des réseaux)
• Regards / hublots pour visualiser le chargement des matières, la distillation, la décantation, …)
• Canalisation de transfert du produit
• Tableau de pontage
• Etc.

Fonctionnalités et Performances Requises

Paramètre de fonctionnement :

• Système de pesage
• Volume
• Pression
• Vide
• Température produit
• Température double enveloppe
• Vitesse d’agitation

(pour chaque paramètre indiquer la plage d’utilisation et la précision minimum attendue)

Fonction :

• Alimenter le réacteur
• Peser
• Agiter
• Réguler la pression de la cuve
• Chauffer ou refroidir
• Réguler la température
• Réguler la vitesse d’agitation
• Gérer le niveau dans la cuve
• Inerter à l’azote
• Prélever (prise d’échantillon)
• Transférer le produit depuis la cuve vers x
• Conduire et superviser le système
• Nettoyer le système (Nettoyage en place : NEP ou CIP)
• Stériliser le système (Stérilisation en place :SEP ou SIP)

Exigences fonctionnelles :

• Alimentation du réacteur

Le système d’alimentation doit être capable d’alimenter le réacteur en poudre (matières premières) ou en liquide (solvant, eau, …) de manière précise et contrôlée, en assurant un dosage correct des réactifs selon les spécifications requises.

• Pesage

Le réacteur doit être équipé d’un système de pesée pour mesurer avec précision la quantité de produits ajoutée à la cuve. Le système de pesée doit être fiable et étalonné pour garantir des résultats de pesage précis.

• Agitation

Le réacteur doit être équipé d’un mécanisme d’agitation efficace pour assurer un mélange homogène des réactifs. Le système d’agitation doit permettre de réguler la vitesse d’agitation en fonction des exigences spécifiques de chaque réaction. La vitesse d’agitation doit être réglable pour s’adapter aux différents types de réactions et de viscosités des produits utilisés et contrôlée avec précision pour optimiser le mélange des réactifs.

• Contrôle de la pression

Le réacteur doit être équipé d’un système de régulation de la pression de la cuve pour maintenir une pression constante et contrôlée pendant la réaction. Le système de régulation doit être capable de réagir rapidement aux variations de pression et de maintenir la pression à des niveaux prédéfinis

• Contrôle de la température

Le réacteur doit être capable de chauffer ou de refroidir la cuve pour maintenir une température constante et contrôlée pendant la réaction. Le système de régulation de la température doit être précis et capable de s’ajuster rapidement aux variations de température requises.

• Contrôle du niveau dans la cuve

Le réacteur doit être doté d’un système de gestion du niveau dans la cuve pour maintenir un niveau prédéfini de réactifs pendant la réaction. Le système de gestion du niveau doit être fiable et capable d’effectuer des mesures précises et de prendre des actions appropriées pour maintenir le niveau requis.

• Inertage azote

Le réacteur doit permettre l’inertage à l’azote pour créer une atmosphère inerte dans la cuve, lorsque nécessaire. Le système d’inertage doit être capable de purger l’air et d’introduire de l’azote de manière contrôlée pour minimiser les réactions indésirables.

• Prélèvement d’échantillon (prise d’échantillon)

Le réacteur doit être capable d’effectuer des prélèvements d’échantillons pendant la réaction pour des analyses en cours de procédé. Le système de prélèvement doit être conçu de manière à garantir la représentativité de l’échantillon prélevé et à minimiser les contaminations croisées.

• Transfert du produit / vidange du réacteur

Le réacteur doit permettre le transfert du produit vers l’équipement aval ou vers le réseau d’effluent de manières sécurisée et contrôlée. Le système de transfert doit être conçu pour éviter les fuites ou les contaminations pendant le processus de transfert.

• Système de contrôle commande

Le réacteur doit être doté d’un système de contrôle et d’automatisation permettant de programmer et de surveiller les paramètres de réaction. Le système doit offrir une interface conviviale pour les opérateurs afin de conduire et de superviser le système de réaction chimique. L’interface utilisateur doit permettre de programmer les différentes fonctions du réacteur, de surveiller les paramètres de réaction, d’enregistrer en temps réel les données de réaction, telles que la température, la pression, la vitesse d’agitation, le poids et d’obtenir des rapports ou des historiques de production.

• Nettoyage en place (NEP ou CIP)

Le réacteur doit être capable de réaliser un nettoyage en place pour éliminer les résidus de réactifs et de produits chimiques après chaque réaction. Le système de nettoyage doit être efficace, automatisé et conforme aux exigences de propreté spécifiées.

• Stérilisation en place (SEP ou SIP)

Le réacteur doit être capable de réaliser une stérilisation en place pour éliminer les microorganismes et assurer un environnement stérile avant le démarrage d’une nouvelle réaction. Le système de stérilisation doit être fiable et capable de maintenir des conditions stériles pendant la durée spécifiée.

Exigences techniques

• Le réacteur doit être conçu de manière à faciliter le nettoyage et la stérilisation, afin de prévenir la contamination croisée lors du changement de produit. Les surfaces en contact avec le produit doivent être lisses, non poreuses et faciles à entretenir.
• La conception du réacteur doit permettre un nettoyage, une décontamination et un drainage complet (absence de zone non nettoyable, rugosité des surfaces intérieure Ra ≤ 0,8 µm – Poli mécanique ou Ra ≤ à 0,6 µm – Électropoli, pas de zone de stagnation, joints affleurant, vanne de purge aux points bas, absence de bras mort, pentes des tuyauterie > 1%…) ;
• Les éléments qui nécessitent un étalonnage ou une maintenance doivent être facilement accessibles et démontables ;
• Le fournisseur doit fournir des informations sur les procédures de nettoyage et de passivation, ainsi que sur les quantités de produits chimiques nécessaires ;
• Le système doit être secourus en cas de panne électrique ;
• Tous les équipements doivent conserver leurs paramétrages après une coupure électrique lors du redémarrage
• La survenue d’une alarme doit être notifiée sur le système de supervision et par un signal visuel et sonore en atelier.

Interfaces et Interactions Utilisateur

Le système doit permettre le pilotage de l’installation, la mesure et l’enregistrement de tous les paramètres de fonctionnement décrits ci-dessus.

Le système doit permettre de programmer xx recettes.

Le fournisseur doit fournir une spécification de conception logicielle complète comprenant la description :

• du panneau de contrôle ou des écrans de l’IHM (synoptique) ;
• de la gestion des accès
• de la gestion de l’audit trail
• de la gestion des données
• de la gestion des sauvegardes
• de la gestion des signatures électroniques
• de la gestion des recettes (contenu et nombre minimum)
• de la gestion des graphiques et des rapports
• de la gestion des alarmes
• etc

A tout moment, l’utilisateur doit pouvoir :

• se connecter et se déconnecter
• accéder à la page d’accueil
• changer de fonction ou de tâche
• accéder à l’étape précédente ou suivante
• se situer sans équivoque dans le process

Les spécifications de conception de l’IHM devront être transmises au client pour validation avant la réalisation de l’IHM.

La réalisation de l’IHM (ergonomie, …) sera validée lors des étapes de FAT et de SAT.

Le système doit permettre de communiquer avec le système de gestion du niveau de l’équipement aval : pilotage automatique de l’alimentation ou de l’arrêt en fonction du niveau de la cuve de l’équipement en aval.

Documentation attendue

Le fournisseur doit fournir une documentation complète comprenant les manuels d’utilisation, les certificats de conformité, les rapports de validation et toute autre documentation pertinente liée au réacteur.

A minima, le fournisseur doit fournir les documents suivants :
– Lister ici tous les documents attendus

La documentation doit être fournie en français sous format papier et électronique.

Note : Si vous avez besoin d’aide pour rédiger cette partie de l’URS, vous pouvez consulter l’article « Aperçu de la documentation fournisseur requise pour la qualification d’un système / équipement pharmaceutique » qui met l’accent sur les principaux documents attendus à la réception d’un système ou d’un équipement pharmaceutique.

Critères de Vérification et de Qualification

Le fournisseur est responsable de l’exécution de tous les tests nécessaires pour assurer une installation parfaite et un fonctionnement adéquat de l’équipement.

Remarque : Les sous-systèmes du réacteur « sans impact » sur la qualité du produit, ne feront pas l’objet de qualification mais uniquement de test de réception et de mise en service (commissioning).

Le fournisseur est responsable de l’élaboration des protocoles, de l’exécution et de la rédaction des rapports de FAT et de SAT.

Les protocoles doivent être soumis minimum 2 semaines avant au client pour approbation.

Un ou des représentants du client seront présents pour la réalisation des FAT chez le fournisseur.

Les tests de FAT et de SAT doivent être réalisés dans des conditions permettant leur capitalisation lors des étapes de qualification d’installation (QI) et / ou de qualification opérationnelle (QO).

Lors des FAT, le fournisseur devra prévoir le matériel nécessaire et l’installation provisoire de celui-ci pour la mise en œuvre des tests.

Le fournisseur doit exécuter lors de la vérification et de la qualification du réacteur et de son mobile d’agitation, au minimum l’ensemble des tests décrits dans le plan de test de qualification (ref + version) joint en annexe du SBU.

Note : Pour obtenir des informations détaillées sur le plan de test de qualification d’un réacteur, consulter l’article dédié à ce sujet, ici.

Formation

Le fournisseur réalisera une formation à la fin de la SAT, pour le personnel de fabrication, de maintenance et du service informatique.

Le contenu de la formation comprendra au minimum :

• le descriptif de l’équipement (en salle et sur le terrain) ;
• le descriptif des conditions de fonctionnement ;
• la conduite de l’installation, le fonctionnement de l’IHM et les conditions de redémarrage après un incident.

La formation sera dispensée en français et devra être documentée.

Un support de formation devra être remis aux participants.

Un certificat de formation devra être délivré en fin de session.

Conclusion

Cette spécification des besoins utilisateur constitue une base pour la sélection et la conception du réacteur. Les fournisseurs intéressés doivent proposer une solution répondant à ces exigences, en fournissant des informations détaillées sur les fonctionnalités, les performances et les coûts associés.

Cet article vous a plu, n’hésitez pas à laisser un commentaire ci-dessous ou à le partager.

Acronyme / Abréviations / Glossaire

ASTM : American Society for Testing Material (Société Américaine des matériaux d’essai)
BPF : Bonnes pratiques de fabrication
Commissioning : Mise en service
EPU : Eau Purifiée
EPPI : Eau pour Préparation Injectable
FAT : Factory Acceptance Tests (Tests d’acceptation en usine)
ISPE : International Society for Pharmaceutical Engineering
QI : Qualification de l’Installation
QO : Qualification Opérationnelle
SAT : Site Acceptance Tests (Tests d’acceptation du site)
SBU : Spécification des Besoins Utilisateurs
URS : User Requirements Specifications
Virole : désigne une pièce métallique en forme de cylindre pièce
Une cuve est généralement composée d’un dôme, d’une virole et d’un fond de cuve.